新辅助化疗对不同分子分型乳腺癌效果的观察

摘要 目的 4种分型乳腺癌行新辅助化疗后评价其疗效并分析疗效与乳腺癌临床特征的关系。方法 收集2016年1月—2018 年1月郑州大学第三附属医院收治的148例符合条件的患者的临床病理资料进行回顾性分析。根据免疫组化结果，分为LuminalA型、LuminalB型、HER-2阳性型及三阴性型乳腺癌4种分子分型，对比4种分型乳腺癌的病理特征、临床疗效及其病理缓解率。结果4种分型患者的年龄、月经状态、肿瘤大小等一般特征差异无统计学意义（p>0.05），体重指数中差异有统计学意义（p<0.05），临床疗效及病理缓解率差异有统计学意义（p<0.05）。结论 HER-2阳性型及三阴性型相对Luminal型对化疗更敏感，乳腺癌进行分型后对预测疗效和判断预后有重要意义。

关键词  新辅助化疗；乳腺癌；分子分型；预后

近年来乳腺癌发病率呈上升趋势，严重威胁到女性的健康。新辅助化疗( neoadjuvant chemotherapy，NAC)目前是治疗晚期乳腺癌的一部分，其有利于提高保乳率并降期肿瘤，使不可手术的病灶适合手术，还可判断病变部位对化疗药物的敏感性，从而指导后续治疗［1］。依据免疫组化结果中生物学因子雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、人表皮生长因子2（HER-2）、Ki-67，区分不同分型乳腺癌，并观察新辅助化疗对4种分子分型乳腺癌的治疗效果［2］。本研究对148例乳腺癌进行分型，探讨不同分子分型的乳腺癌与临床病理因素的相关性，并观察临床及病理疗效，现报告具体情况。

资料与方法

1.1 临床资料 采用回顾性研究方法，选取2016年1月—2018 年1月本院148例经空芯针穿刺确诊为乳腺癌的患者为研究对象，纳入标准：①临床Ⅱ－Ⅲ期且就诊前未接受过其他治疗；②无其他恶性肿瘤病史；③心肺肝肾功能正常，且无其他化疗禁忌；④女性；⑤至少接受过两个周期的化疗，每两个疗程化疗后行彩超检查，进行化疗效果的评估，若患者肿瘤已达到临床完整缓解，则予以手术；⑥患者资料完整，并签署知情同意书。本研究经院伦理委员会审核批准。

1.2 分子分型Luminal A型（ER/PR阳性且PR高表达，HER-2阴性，Ki-67低表达，LuminalB型（ER/PR阳性，HER-2阴性且Ki-67高表达或PR低表达；ER/PR阳性，HER-2阳性，任何状态的Ki-67），HER-2阳性型（Her-2阳性，ER阴性和PR阴性）及三阴性型（ER阴性，PR阴性及HER-2阴性）［3］。以15%作为判断Ki-67高低的界值；同时，以20%作为PR表达高低的判定界值。

1.3 疗效评价 (1)根据国际规定的实体瘤疗效评价标准（RECIST 1.1）：部分缓解（partial response,PR）：所有可测量目标病灶的直径总和低于基线≥30%；完全缓解（clinical complete response,CR）：所有目标病灶完全消失；进展（progressive disease,PD）：可测量目标病灶的直径总和增>20%；稳定（stable disease,SD）：基线病灶长径总和有缩小但未达PR或有增加但未达 PD；[(CR+PR)/总例数]×100%为有效率（response rate,RR）。原发肿瘤及淋巴结无浸润性病灶残留为病理完全缓解（pathologic complete response,pCR）。

(2)术后病理结果疗效评价：国内病理界常用MP系统，该系统将化疗前的粗针穿刺标本与化疗后的手术标本进行比较，主要针对新辅助化疗后残余肿瘤的细胞丰富程度进行评估，共分为5级,见表1。

表1.化疗疗效的病理评估系统

1.4化疗过程 每个化疗周期开始前及开始后第3、7、10天进行血常规检查，对于白细胞降低者给予粒细胞集落刺激因子（G-CSF）进行辅助治疗，每两个化疗周期及手术治疗前通过乳腺彩超检查对其临床效果进行评价。

1.5 统计学方法 数据采用 SPSS 17.0软件分析，数据以率表示，采用x2检验，P ＜0.05 为差异具有统计学意义。

2 结论

2.1不同分型乳腺癌患者一般资料比较  对148例乳腺癌患者经免疫组化进行分型，LuminalA 型14例，LuminalB型46例，Her-2 阳性型36例，三阴性型52例。结果显示，4 种分子亚型乳腺癌患者间的年龄、月经状态、肿瘤大小、象限分布比较差异无统计学意义(P ＞ 0. 05))，而4种分型乳腺癌患者在体重指数差异上有统计学意义（p<0.05），见表2。

表2.不同分子分型乳腺癌的一般资料例（%）

a:LuminalA型中有2例分布全乳，LuminalB型有6例分布全乳。

b: BMI=体重（kg）/身高（m）2，根据WHO的分类标准，偏瘦＜18.5kg/m2，正常 18.5-23.9kg/m2，超重24-28kg/m2，肥胖>28kg/m2。

2.2不同亚型乳腺癌的疗效比较  不同亚型乳腺癌在临床疗效及病理疗效上均有统计学意义（p<0.05），见表3。

表3 不同分型乳腺癌患者的临床及病理疗效情况  例（%）

2.3不同分型乳腺癌与新辅助化疗的关系  LuminalA型、LuminalB型、HER-2阳性型及三阴性型临床有效率分别为35.7%、43.5%、66.7%及73.1%。各分子分型临床有效率经卡方检验后结果示： LuminalA型与HER-2阳性型比较p=0.046， LuminalA型与三阴性型比较p=0.005，LuminalB型与HER-2阳性型比较p=0.037，LuminalB型与三阴性型比较p=0.003，组间差异比较有统计学意义（p<0.05），见表4。四中分型病理疗效经卡方检验提示：LuminalA型、LuminalB型、HER-2阳性型及三阴性型pCR率分别为7.1%、8.7%、22.2%及30.8%，HER-2阳性型及三阴性型较Luminal型有更高的pCR率（p=0.026），差异有统计学意义（p<0.05）。

表4   新辅助化疗后不同亚型乳腺癌患者的临床疗效情况例（%）

3.讨论

NAC在增加保乳率、改善患者生存质量及预测预后等方面起到重要的作用，如何进行个体化的新辅助化疗成为关键性问题［4］。根据免疫组化结果进行乳腺癌分子分型，此应用简单，可操作性强，目前已在临床中广泛应用，为个体化新辅助化疗方案及评估预后提供了参考[5]。本次临床研究用于观察新辅助化疗对不同分型乳腺癌的效果，研究发现，不同亚型乳腺癌患者在年龄、原发肿瘤大小及象限分布等临床特征上无统计学差异，而国外有学者研究表示三阴性型乳腺癌患者的年龄相对较小，但本研究与其不一致，原因可能与本研究病例数偏少以及东西方人群发病年龄层不同有关。

以往的研究［6-7］显示，Luminal A 型患者最多，而本研究中三阴性型患者最多，LuminalB型次之，其原因可能是因为LuminalA型对化疗不敏感，所以更多的LuminalA型患者选择了新辅助内分泌治疗或者手术后内分泌治疗，而非新辅助化疗，导致入组的LuminalA型例数较少。

不同分型乳腺癌在体重指数比较中有统计学差异，有研究分析，肥胖女性发生乳腺癌的危险性较高，主要是因为脂肪过多导致储存的雌激素增高，并增加血浆中雄烯二酮转化为雌酮，持续升高的雌激素会导致乳腺癌发病率升高［8］。Del Fabbro 等［9］及李志华等［10］研究均发现，肥胖乳腺癌患者新辅助化疗的 pCR 率明显低于非肥胖患者，表明肥胖可能是影响乳腺癌化疗效果因素之一。研究表示，超重肥胖的乳腺癌患者更多见于ER阴性、三阴性或组织学Ⅲ级等亚型，但目前研究结果并不一致［11］。

研究显示，NAC对不同分型的乳腺癌化疗效果有所不同［12］。本研究中HER-2阳性型乳腺癌患者 pCR率相对较高。原因可能是：HER-2 过表达提示肿瘤细胞增生活跃，对化疗更敏感。三阴性型乳腺癌患者效果明显优于 Luminal 亚型，对于 Luminal亚型乳腺癌患者，如若新辅助化疗效果欠佳，可选择新辅助内分泌治疗［13］。ER、PR呈阴性的患者对于化疗的敏感度高，三阴性型对化疗更敏感，新辅助化疗前ER、PR受体的表达情况可以成为评估 NAC疗效的指标，可预测化疗预后。但关于NAC前后 ER、PR受体状态是否发生变化目前还没有达成共识，分析可能原因：穿刺取出的肿瘤代表性不足，肿瘤的异质性，病理科医生的水平以及4种分型的肿瘤细胞对于化疗药物的敏感性不同等［14］。有临床试验结果显示，pCR 与临床治疗效果之间有一定相关性，对于无病生存率、总生存率及远期生存率而言，其是较好的预测指标，因此，pCR 也可作为评估新辅助化疗疗效的一个重要指标［15］。

 综上所述，不同分子分型乳腺癌的临床疗效及病理完全缓解率不同，在临床治疗乳腺癌上依据其分子分型的不同适当调整新辅助化疗方案是可行的，也是必要的。另外本研究中只证实了ER、PR及pCR可作为预测化疗疗效的指标，因样本量偏少，且只根据ER、PR、HER-2及Ki-67来确定的分子分型不能完全包括所有的乳腺癌相关的生物学指标，需要扩大样本量并且需更加细分化4种分型。明确生物学标记物可为乳腺癌患者进行个体化治疗，并能依据其判断预后以及评估不同分型的风险。                

参考文献：

［1］   Trudeau M， Sinclair SE， Clemons M， et al. Neoadjuvant taxanes in the treatment of non-metastatic breast cancer：a systematic  review ［J］. Cancer Treat Rev,2005，31(4)：283-302.

［2］   Amanda I. Phipps;Rowan T. Chlebowski;Ross Prentice.Body Size, Physical

Activity, and Risk of Triple-Negative and Estrogen Receptor–Positive Breast Cancer[J].Cancer Epidemiology Biomarkers and Prevention,2011，20(3) : 454-463.

［3］   《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范》[J].中国癌症杂志，2017，27(9):719．

［4］   刘娜，马天江，支卫国. 乳腺癌分子分型在新辅助化疗疗效及预后预测中的作用[J].现代肿瘤医学，2017，25(10):1564-1568.